Неврони, свързани с метаболитните процеси, забавят стареенето при мишки

Мозъкът е контролен център на тялото, в който милиарди неврони се разклоняват във всички посоки, за да предават инструкции на отдалечени органи. Тези инструкции карат мускулите да се съкращават, подтикват червата да преработват усвоената храна и координират много други важни задачи. Но мозъкът може да играе и неочаквана роля в един универсален феномен - стареенето.

В изследване, публикувано в Cell Metabolism, изследователите идентифицират подгрупа неврони в мозъка, които модулират не само стареенето, но и множество други метаболитни процеси. [1] Използвайки модели на мишки, екипът показва, че нарушаването на ключови гени в тези неврони предизвиква каскада от промени, които започват в молекулярен мащаб и в крайна сметка удължават живота на мишките.

Шин-Ичиро Имай (Shin-Ichiro Imai), специалист по развойна биология в Медицинския факултет на Вашингтонския университет и съавтор на това изследване, се надява, че откритията ще помогнат на учените да разберат и да се намесят в човешкото стареене.

Стареенето е сложен многооргантен процес. За първи път Имай се заинтересува от приноса на мозъка преди повече от десетилетие, когато идентифицира популация от сиртуин-експресиращи неврони в областта на дорсомедиалния хипоталамус (DMH - dorsomedial hypothalamus) на мозъка, която регулира циркадните ритми и храненето, които са важни за стареенето. [2] (Сиртуинът е протеин, свързан с възпалителни, метаболитни и оксидативни стресори)

„Мозъкът трябва да играе наистина важна роля в контрола на стареенето и дълголетието при бозайниците“, коментира Имай.

В настоящото проучване екипът на Имай свежда тази ключова популация до набор от неврони, които експресират регулаторната субединица 17 на протеин фосфатаза 1 (Ppp1r17 - protein phosphatase 1 regulatory subunit 17).

Изследователите не са знаели функцията на този ген, но когато намаляват експресията му в невроните на DMH,  установяват, че мишките са затлъстели, станали са по-малко физически активни и по-малко способни да разграждат мазнините. Освен това установяват и че невроните в мастната тъкан са се прибрали и са станали по-малко активни.

„Значението се крие в осъзнаването, че невронната популация, влияеща както върху телесното тегло, така и върху приема на храна, играе решаваща роля и в процеса на стареене“, обяснява Канер Чаглар (Caner Çaglar), молекулярен биолог в университета „Безмиалем вакъф“, който не е участвал в това изследване, но е изучавал ролята на невроните Ppp1r17 в хранителното поведение. [3]

Докато Ppp1r17 се намесва в метаболизма на мишките, учените забелязват, че самата молекула проявява интригуващо поведение. С напредването на възрастта на мишките Ppp1r17 се премества от ядрото в цитоплазмата на всяка клетка. Изследователите предполагат, че когато Ppp1r17 се е преместила в цитоплазмата, тя е спряла да изпраща важни сигнали, стимулиращи дълголетието на невроните.

Тази миграция се контролира от друга молекула, наречена протеин киназа G (PKG). Когато изследователите намаляват нивата на PKG, те наблюдават ефекти в целия организъм на мишките. Дори при мишки на 30-месечна възраст (която някои учени приравняват към повече от 70 човешки години) козината им не посивяла, те поддържали високи нива на физическа активност и опашките им остават без типичните за възрастта прегъвания и ъгловатост. [4] Освен това мишките умират по-рядко, дори и в по-напреднала възраст, отколкото връстниците им с нормална активност на Ppp1r17.

На 25 месеца мишките с намален PKG имат по-блестяща и по-дебела козина от немодифицираните възрастни мишки. Кредит: Kyohei Tokizane

Многостранните ефекти от модулирането на Ppp1r17 в тези неврони отразяват способността им да координират дейността на много различни органи по думите на Имай. Чаглар също така отбелязва, че невроните Ppp1r17 подават сигнали към много различни области на мозъка. „Би било по-задълбочено да се илюстрира специфичното въздействие на всяка от тези проекции върху процеса на стареене“, посочва Чаглар.

Екипът на Имай също така показва, че химиогенетичното активиране на тези неврони в продължение на една до две години - независимо от нивата на Ppp1r17 или местоположението им в клетките - има същия ефект за стимулиране на дълголетието, което го убеждава, че това е първият пример за невронен контрол на стареенето при бозайниците. Преди това учените установяват подобни закономерности при червеи и мухи, където модулирането на неврони, които комуникират с метаболитни органи, увеличава продължителността на живота. [5], [6] Но сега Имай е по-уверен, че човешкото стареене също е свързано с този вид междуорганни взаимодействия.

„Мишките и хората са различни, но мисля, че е много вероятно да видим същия тип регулация при хората“, заявява изследователят.

Имай се интересува особено от един любопитен страничен продукт от активирането на невроните Ppp1r17: увеличаването на броя на малките везикули в кръвта, съдържащи ензима извънклетъчна никотинамид фосфорибозилтрансфераза (eNAMPT), който участва в енергийния баланс.

Тези везикули се движат из целия организъм и променят дейността на органите, често подобрявайки тяхната функция и забавяйки стареенето им.

„Това е наистина невероятна междуорганна комуникационна система“, обяснява Имай.

Сега той и екипът му тестват инфузиите на eNAMPT като средство за противодействие на стареенето чрез възстановяване на функциите на органите. Все още е в ранна фаза на изпитвания върху мишки и далеч от клинични изпитания върху хора, но Имай е оптимист, че информацията един ден ще помогне на хората, които страдат от ефектите на остаряването на организма

Справка:

    Tokizane K, et al. DMHPpp1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication. Cell Metab. 2024;36(2):377-392.
    Satoh A, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416-430.
    Caglar C, Friedman J. Restriction of food intake by PPP1R17-expressing neurons in the DMH. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(13):e2100194118.
    Jackson SJ, et al. Does age matter? The impact of rodent age on study outcomes. Lab Anim. 2017; 51(2):160-169.
    Bishop NA, Guarente L. Two neurons mediate diet-restriction-induced longevity in C. elegans. Nature. 2007;447(7144):545-549.
    Hwangbo DS, et al. Drosophila dFOXO controls lifespan and regulates insulin signalling in brain and fat body. Nature. 2004;429(6991):562-566.

Източник: How the Brain Hits the Brakes on Aging, Тhe scientist